Justin Chambers (interprete di Alex Karev) lascia il cast di Grey's Anatomy nel corso di questa stagione. Ricorrenti negli episodi precedenti, Jake Borelli (Levi Schmitt), Greg Germann (Thomas Koracick) e Chris Carmack (Atticus Lincoln) sono promossi al grado di regolari.
Dei 25 episodi ordinati inizialmente da ABC per la sedicesima stagione, solo 21 sono stati prodotti e trasmessi, a causa della sospensione delle riprese per l'emergenza Coronavirus.