Da questa stagione Gaius Charles (interprete di Shane Ross) e Tessa Ferrer (Leah Murphy) non fanno parte più del cast di Grey’s Anatomy. A riempire il vuoto è Caterina Scorsone, la quale riprende il ruolo interpretato regolarmente in Private Practice e in alcuni episodi delle precedenti stagioni di Grey’s Anatomy: Amelia Shepherd, la sorella di Derek. Al cast regolare si unisce anche Kelly McCreary con il ruolo di Maggie Pierce, la sorellastra di Meredith.