Dopo essere entrata nel cast regolare nella stagione precedente, Brooke Smith continua a interpretare regolarmente il ruolo della Dr. Erica Hahn in questa stagione. Tuttavia, dopo appena sette episodi, il personaggio è stato misteriosamente allontanato dal Seattle Grace Hospital, permettendo alla new entry Jessica Capshaw (Dr. Arizona Robbins) di avvicinare la dottoressa interpretata da Sara Ramirez, Callie Torres. Al cast ricorrente si aggiunge poi Kevin McKidd, interprete del Dr. Owen Hunt, mentre negli episodi conclusivi esce definitivamente T.R. Knight (George O'Malley).