Charles Stuart Kaufman - per tutti, semplicemente, Charlie - è nato a New York il 19 novembre del 1958, da una famiglia ebraica. Da adolescente, si trasferisce in Connecticut con la famiglia, e frequenta poi l'università di Boston, che abbandona rapidamente per studiare cinema alla New York University. Durante gli studi, Kaufman si dedica alla regia e alla recitazione, dimostrando buone doti da attore comico, e scrivendo numerosi articoli e copioni teatrali e cinamatografici con l'amico Paul Proch.

Dopo un periodo di lavori saltuari a Minneapolis, decide di trasferirsi a Hollywood in cerca di fortuna,e nei primi anni Novanta Charlie Kaufman lavora come autore di diverse serie tv e programmi targati Fox. Dopo numerosissime sceneggiature mai prodotte, arriva finalmente grazie al produttore Steve Golin e al regista Spike Jonze (che averva avuto il copione dall'allora suocero Francis Ford Coppola) la possibilità di arrivare sul grande schermo: Essere John Malkovich, scritto da Kaufman nei ritagli di tempo tra un lavoro tv e l'altro, lo impone agli occhi di tutti come uno degli scrittori più originali e brillanti di questi anni. Così, nel 1999 e al suo primo film, Kaufman ottiene una nomination all'Oscar, una ai Golden Globe, un BAFTA e un posto nella lista di Variety sui “Dieci sceneggiatori da tenere d'occhio”.

Evidentemente galvanizzato dai risultati, lo sceneggiatore lavora alacremente e, tra il 2001 e il 2002, sono tre i film che portano la sua firma: il primo è Human Nature, che segna la prima collaborazione tra Kaufman e il francese Michel Gondry, strambo e stralunato quanto lui; il secondo è quel Ladro di orchidee che lo porta a lavorare ancora con Spike Jonze e che - nel raccontare la storia autobiografica di uno scrittore in crisi con lo stile surreale e metafisico che gli è proprio, stravolgendo così il romanzo originale di Susan Orlean - è forse il suo lavoro migliore a tutt'oggi; il terzo è Confessioni di una mente pericolosa, spericolato film biografico dedicato a Chuck Barris (autore e conduttore di quiz televisivi che fu, forse, killer per la CIA) che segna il debutto registico di George Clooney.

Con la parziale eccezione di Human Nature, anche questo nuovo tris calato da Kaufman gli fa ottenere successo, riconoscimenti e popolarità: soprattutto Il ladro di orchidee, che gli vale un altro BAFTA e una nuova nomination all'Oscar. Così, quando nel 2004 esce Se mi lasci ti cancello (che in originale fa Eternal Sunshine of the Spotless Mind e che è diretto nuovamente da Michel Gondry), Kaufman è una celebrità, e uno dei primi nomi che salti in mente a chiunque viene chiesto di citare uno sceneggiatore.
Il film è il suo più grande successo commerciale e di critica, e gli vale finalmente l'Academy Award per il quale era stato due volte candidato in precedenza.

Insomma, i tempi sono maturi (o quasi) per il suo debutto dietro la macchina da presa, che arriva infatti dopo quattro anni e un veloce ritorno al mondo del teatro con la piece Hope Leaves the Theater, di cui è stato anche regista (e che venne presentata in un teatro newyochese in double bill con Anomalisa, scritta in fretta e furia da Kaufman sotto pseudonimo per tappare un buco di programmazione): nel 2008 ecco l'ambiziosissimo e complessissimo Synecdoche, New York, che guadagna il concorso al Festival di Cannes, qualche recensione positiva ma che, nel complesso, crolla sotto il peso delle sue mire e delle sue mille esplosioni narrative.

Per nulla demoralizzato, abituato com'era ai tanti rifiuti ricevuti prima del successo, Charlie Kaufman continua a scrivere, e realizza il copione di Frank or Francis, musical che mette alla berlino tanto Hollywood quanto l'hate culture di Internet. Il progetto però non riesce a decollare, e Kaufman allora, spinto da un ex collega, decide di dedicarsi all'adattamento, in stop motion di Anomalisa: il film, diretto a quattro mani con lo specialista di animazione a passo uno Duke Johnson, viene presentato ai Festival di Telluride e Venezia (dove vince il Gran Premio della Giuria), e viene nominato all'Oscar come miglior film d'animazione.

Schivo e riservato, restio perfino alle interviste, Charlie Kaufman vive da anni a Pasadena, in California, con la moglie e i figli, e cita tra le sue ispirazioni scrittori e registi come Franz Kafka, Samuel Beckett, Stanisław Lem, Flannery O'Connor, Shirley Jackson, Italo Svevo, David Lynch, Lars von Trier e Patricia Highsmith.