Da questa stagione Sam Witwer (interprete di Ben Lockwood/Agent Liberty) e April Parker Jones (Lauren Haley) non fanno parte più del cast di Supergirl. Ricorrenti negli episodi precedenti, Andrea Brooks (Eve Teschmacher) e Azie Tesfai (Kelly Olsen) sono promossi al grado di regolari. Al cast regolare si uniscono anche con Julie Gonzalo e Staz Nair con i ruoli di Andrea Rojas e William Dey. Jeremy Jordan riprende il ruolo di Winn Schott come ricorrente.
Dei 22 episodi ordinati inizialmente da The CW per la quinta stagione, solo 19 sono stati prodotti e trasmessi, a causa della sospensione delle riprese per l'emergenza Coronavirus.