Da questa stagione Supergirl lascia CBS e prosegue sulla rete sorella The CW, che oltre a rivolgersi a un pubblico più giovane è la casa delle altre serie supereroistiche Arrow, The Flash e DC's Legends of Tomorrow. Nel frattempo, Calista Flockhart lascia il cast regolare, tornando nei panni di Cat Grant solo come ricorrente. Chris Wood e Floriana Lima, invece, vi si uniscono con i ruoli di Mon-El, un supereroe di Daxam con gli stessi poteri di Supergirl e Superman, e Maggie Sawyer, una detective del Dipartimento di Polizia di National City.