Da questa stagione Nathaniel Arcand (interprete di Clinton Skye) non fa parte più del cast di FBI: Most Wanted, mentre Kellan Lutz (Kenny 'Ken' Crosby) lo lascia nel primo episodio. Alexa Davalos vi si unisce con il ruolo regolare dell'agente speciale Kristin Gaines. Lascia il cast, nel quattordicesimo episodio, anche Julian McMahon (Jesse 'Jess' LaCroix), e conseguentemente YaYa Gosselin (Tali LaCroix). Successivamente, Dylan McDermott riempie il vuoto lasciato da McMahon con il ruolo dell'agente speciale Remy Scott.
Il primo episodio di questa stagione è la seconda parte di un crossover con FBI e lo spin-off FBI: International, che fa il suo esordio proprio in questa occasione.