Da questa stagione Yaya DaCosta (interprete di April Sexton) non fa parte più del cast di Chicago Med, mentre Torrey DeVitto (Natalie Manning) lo lascia nel primo episodio. Kristen Hager vi si unisce con il ruolo della Dott.ssa Stevie Hammer, ma lo lascia anch'essa dopo i primi 14 episodi. Ricorrenti negli episodi precedenti, Steven Weber (Dean Archer) e Jessy Schram (Hannah Asher) sono promossi regolari. Al cast regolare si unisce anche Guy Lockard.