Da questa stagione, Michael Weatherly, interprete dell'agente speciale Anthony 'Tony' DiNozzo fin dal primo episodio, non fa parte più del cast di NCIS, dopo la decisione dell'attore di intraprendere nuovi percorsi professionali (la nuova serie tv di CBS Bull). Wilmer Valderrama e Jennifer Esposito riempiono il suo vuoto con i ruoli degli agenti speciali Nicholas 'Nick' Torres e Alexandra Quinn. Inoltre, Duane Henry riprende regolarmente il ruolo dell'agente dell'MI6 Clayton Reeves.
Il quindicesimo episodio di questa stagione, Pandora's Box, è un crossover con l'episodio 14 della terza stagione dello spin-off NCIS: New Orleans.