A causa dell’uscita improvvisa dal cast di Laurence Fishburne (Raymond) poche settimane dopo la conclusione della stagione 11, un nuovo attore si unisce allo show a partire da questa stagione come capo della scientifica di Las Vegas, Ted Danson, noto per i suoi ruoli in Damages e Bored to Death. Il personaggio di Danson, D.B. Russell, è molto diverso dai suoi predecessori - meno introverso, carismatico e con uno spiccato senso dell’umorismo. Al cast regolare si unisce anche la giovane Elisabeth Harnois con il ruolo di Morgan Brody, figlia di Ecklie e agente della DPLA, mentre Jorja Fox (Sara) torna ufficialmente nel cast regolare dopo le numerose apparizioni successive al suo addio del 2008. Per Marg Helgenberger (Catherine), invece, si tratta dell’ultima stagione come regular: l’attrice appare solo in 12 episodi ed è sostituita successivamente da Elisabeth Shue, interprete di Julie Finlay.