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Attore, regista e produttore, De Vito inizia la sua carriera come estetista nel salone di bellezza della sorella; per acquisire esperienza decide di iscriversi all'Accademia di Arti Drammatiche di New York, scoprendo ben presto che la sua vocazione è la recitazione. Si dedica molto al teatro, ma ottiene anche piccoli ruoli nel cinema e in serie televisive. Nel 1971 ha una piccola parte nel film "La mortadella", di Monicelli al fianco di Sophia Loren e Gigi Proietti e tre anni più tardi ottiene il suo primo vero ruolo interpretando Martini nell'adattamento cinematografico de "Qualcuno volò sul nido del cuculo", ruolo che aveva già avuto occasione di interpretare sul palcoscenico. Il film viene prodotto da Michael Douglas, su suggerimento del padre Kirk, che aveva già cercato di interpretarlo sul palco. La fama arriva però grazie alla pluripremiata serie televisiva "Taxi" (1978-1983), con il ruolo del petulante direttore Louie, e nel decennio successivo De Vito lavora in numerose commedie di successo fra cui "All'inseguimento della pietra verde" con Michael Douglas e Kathleen Turner, al quale segue "Il gioiello del Nilo", "Per favore ammazzatemi mia moglie" con Bette Midler, "Getta la mamma dal treno" con Billy Crystal, del quale firma anche la regia, "Gemelli" con Schwarzenegger e nuovamente con la coppia Douglas-Turner "La guerra dei Roses", presente anche stavolta nella doppia veste di attore e regista. Negli anni '90 l'attività di De Vito comprende oltre alla recitazione e la regia anche la produzione, tramite la sua casa di produzione Jersey Films, che annovera fra i successi prodotti film come "Pulp Fiction", "Gattaca", "Out of sight". De Vito ha inoltre dato convincenti prove di talento drammatico, in "Hoffa, santo o mafioso?", "L.A. Confidential", "L'uomo della pioggia", "Il giardino delle vergini suicide" e "Man on the moon", film biografico sulla vita di Andy Kaufman l'artista prematuramente scomparso nel 1984 per un cancro, che fu suo collega nella serie "Taxi". E' sposato dal 1982 con l'attrice Rhea Perlman, dalla quale ha avuto tre figli.
