True Blood si basa sulla raccolta di romanzi The Southern Vampire Mysteries scritta da Charlaine Harris, la quale è apparsa nella serie.

Dopo aver scritto per anni alcune delle vicende umane più tristi e drammatiche che si siano mai viste in tv e al cinema, è stata la voglia di tornare a sorridere e divertirsi ad avvicinare Alan Ball, ideatore della serie, all'universo fantasy dei vampiri.

Alan Ball ha ammesso più volte di non aver mai letto i romanzi o visto i film della saga Twilight, sia per evitare di essere influenzato, sia perché non è mai riuscito a concepire la necessità di raccontare "una storia di vampiri incentrata sulla loro astinenza".

L'affascinante sequenza che caratterizza i crediti di apertura è stata realizzata dalla Digital Kitchen, lo studio artefice anche delle sigle di Six Feet Under e Dexter.