Originariamente, doveva essere l'attore Jensen Ackles, nella serie Dean, a interpretare il ruolo del Winchester più piccolo: Sam. Quando però Jared Padalecki si unì al progetto, i produttori capirono immediatamente quanto quest'ultimo rappresentasse in modo migliore il carattere di Sam, e decisero quindi di proporre il ruolo più provocatorio e avventuroso di Dean ad Ackles.

In seguito al successo della serie, nel 2007 la DC Comics, sotto l'etichetta Wildstorm, pubblicò una raccolta di fumetti - sei in tutto - incentrata sulla figura di John Winchester, il padre dei due giovani protagonisti. Il progetto, chiamato Supernatural: Origins, aveva lo scopo di raccontare gli eventi antecedenti alla serie.

L'idea di Eric Kripke, creatore dello show, è stata sempre quella di terminare la storia che attraversa orizzontalmente gli episodi di Supernatural con la quinta stagione. Il successo della serie, tuttavia, ha incoraggiato la The CW a proseguire il racconto con un nuovo capitolo. In disaccordo con la rete, Kripke ha preferito abbandonare il progetto.

Gran parte delle scene di Supernatural sono state girate a Vancouver, città canadese impostasi negli ultimi anni come bacino ideale per le produzioni televisive a costi ridotti. Soltanto il primo episodio è stato girato interamente a Los Angeles.