In un primo momento gli ideatori avevano pensato a Chasing Zebras e Circling the Drain, letteralmente "A caccia della zebra" e "Eseguire un drenaggio", come possibili titoli della serie.

Sono state numerose le fonti che hanno ispirato David Shore a ideare lo show: una rubrica medica sul New York Times Magazine, le ricerche dello scrittore Berton Roueché, e una sua stessa esperienza di paziente in un ospedale universitario.

Per interpretare al meglio il ruolo di Gregory House, il protagonista Hugh Laurie ha dovuto imparare un accetto americano, cosa non facile considerate le sue origini inglesi.

L'idea di caratterizzare il protagonista con un handicap ha fatto parte del progetto sin dalle prime bozze. In un primo momento, però, gli ideatori avevano immaginato un Dr. House costretto perennemente su una sedia a rotelle, ipotesi che fu presto scartata dai dirigenti della FOX. Fu allora che si pensò di rendere il personaggio zoppo.

Quasi tutte le vicende sono ambientate nel finto ospedale universitario Princeton-Plainsboro Teaching, situato nel New Jersey. Sebbene quello che vediamo nelle riprese aeree sia effettivamente il campus universitario di Princeton, in realtà in quegli edifici non esiste alcun ospedale.

Nella versione internazionale della serie, compresa quella italiana, la musica dei crediti di apertura - Teardrop dei Massive Attack - è stata sostituita con un arrangiamento musicale composto appositamente per la serie da Scott Donaldson e Richard Nolan.